Как оценить экстрагируемые вещества в фильтрующих материалах для биофармацевтических применений

Как оценить экстрагируемые вещества в фильтрующих материалах для биофармацевтического производства

Фильтр может соответствовать требованиям по удерживающей способности и расходу, но при этом вносить нежелательные химические вещества в биофармацевтический процесс. Эти вещества могут поступать из мембраны, опорных волокон, связующих, слоёв ламинации или других компонентов, контактирующих с жидкостью. Поэтому оценка экстрагируемых веществ в фильтрующих материалах для биофармацевтического производства требует большего, чем просто проверка заявления поставщика о пригодности материала для фармацевтического применения.

Обоснованная оценка связывает три фактора: состав материала, вещества, которые процесс может извлечь из него, и уровень воздействия, значимый для качества продукта или безопасности пациентов. Практическая сложность состоит в том, чтобы определить достаточный объём испытаний, не считая каждое обнаруживаемое соединение основанием для отказа и не полагая, что хроматограмма без заметных пиков доказывает безопасность.

Определите границы контакта до назначения испытаний

Экстрагируемые вещества — это химические соединения, высвобождаемые из материала в заданных лабораторных условиях экстракции, которые часто выбирают так, чтобы воздействие на материал было интенсивнее, чем при обычном использовании. Выщелачиваемые вещества мигрируют в реальных условиях производства, хранения или применения. Исследование экстрагируемых веществ позволяет определить потенциальные источники химических соединений, но само по себе не устанавливает их концентрации, которые достигнут лекарственного препарата.

Начните с определения места фильтра в процессе. Для фильтра осветления, установленного до нескольких стадий очистки, вопрос воздействия будет отличаться от вопроса для фильтра стерилизующего класса, установленного непосредственно перед наполнением. Последующие стадии могут снизить риск, однако это снижение необходимо научно обосновать, а не исходить из предположения, что хроматография или разбавление удалят все вещества.

Зафиксируйте максимальную площадь смачиваемой поверхности, минимальный объём обрабатываемой жидкости, время контакта, температуру, состав жидкости, процедуру промывки и условия стерилизации. Учтите возможные отклонения: если заполненный фильтр оставить на ночь, история контакта будет отличаться от непрерывного рабочего цикла. При фильтрации газа рассмотрите возможность контакта материала с конденсатом или другой жидкостью; оценку контакта с жидкостью нельзя переносить на процесс фильтрации действительно сухого газа без соответствующего обоснования.

Также различайте квалификацию фильтрующего материала и квалификацию фильтра в сборе. Испытание образца плоского материала не охватывает полимеры корпуса, уплотнения, заливочные компаунды и остатки, связанные со сборкой. И наоборот, при испытании готового устройства может быть трудно определить, какой слой стал причиной неожиданного результата. Оба подхода полезны, но отвечают на разные вопросы.

Учитывайте структуру материала, а не только название полимера

Обозначения «полипропилен» или «полиэстер» не дают достаточно подробного описания химического состава. К потенциальным экстрагируемым веществам могут относиться олигомеры, антиоксиданты, технологические добавки, остаточные растворители, поверхностно-активные вещества, остатки катализаторов и соединения, связанные с клеевыми материалами. Не каждая рецептура содержит эти вещества, а их наличие не означает автоматически, что миграция недопустима. Важно определить вероятные источники до выбора аналитических методов.

Композитным материалам следует уделить особое внимание. Опорный слой, который кажется физически отделённым от продукта, всё же может смачиваться через пористую структуру. Аналогично, клей, нанесённый только на отдельные участки, может вносить химические вещества, несмотря на то что составляет небольшую долю общей массы материала. Оценивайте доступность для технологической жидкости, а не только предполагаемую механическую функцию слоя.

Важен и способ производства. Компания Hangzhou Chaocai Materials Co., Ltd. разрабатывает функциональные передовые материалы, используя такие производственные платформы, как полностью синтетическое мокрое формование, ламинация с PUR, ламинация термоклеем, ламинация распылением эмульсии на основе растворителя и ультразвуковая ламинация. Для применения в биофармацевтике эти возможности делают полезной оценку с учётом конкретного способа производства: мокрое формование ставит вопросы о рецептуре и промывке; конструкция с клеевыми материалами требует изучения химического состава клея и остаточных веществ; ультразвуковое соединение позволяет обойтись без дополнительного клея в месте соединения, но не устраняет экстрагируемые вещества из исходных материалов.

Это приоритеты оценки, а не свидетельство того, что какой-либо конкретный материал содержит проблемное вещество. Производственные возможности сами по себе не подтверждают пригодность для биофармацевтического применения. Квалификация должна учитывать конкретную марку материала, рецептуру, историю обработки и предполагаемое применение.

Выбирайте условия экстракции, которые создают достаточную нагрузку на материал, не теряя связи с реальными условиями

Полезный протокол обычно включает экстракционные среды, охватывающие химические свойства, значимые для процесса. Водные растворы с обоснованными значениями pH позволяют выявить водорастворимые вещества; подходящая среда с органическим компонентом может выявить менее полярные соединения. При выборе растворителя учитывайте как эффективность экстракции, так и совместимость с материалом.

Более жёсткие условия не всегда дают больше полезной информации. Растворитель, растворяющий связующее, или температура, разлагающая полимер, могут сформировать профиль, преобладающие вещества которого не образуются при предполагаемом использовании. Такие данные могут помочь при изучении состава, но их не следует без оговорок представлять как реалистичную оценку воздействия. Документируйте набухание, изменение цвета, расслоение и другие физические изменения во время экстракции.

До передачи образцов в лабораторию протокол должен давать ответы на несколько практических вопросов:

• Будут ли образцы соответствовать состоянию поставки, состоянию после стерилизации или обоим вариантам?
• Проводится ли экстракция до или после промывки, воспроизводящей условия процесса?
• Основано ли соотношение экстракции на доступной площади поверхности, массе или обоснованной конфигурации устройства?
• Охватывают ли выбранные время и температура предполагаемые условия контакта?
• Включены ли независимые образцы и холостые пробы экстракции, чтобы отличить сигналы материала от вариабельности и загрязнения?

Если применяется гамма-облучение, обработка паром или другой метод стерилизации, испытывайте образцы после соответствующей обработки. Стерилизация может изменить химический профиль, поэтому результаты для нестерилизованного материала могут не отражать свойства стерилизованного фильтра. Если промывка служит мерой контроля риска, укажите её объём и процедуру. Формулировка «промыть перед использованием» слишком расплывчата, чтобы служить основой для воспроизводимого решения о квалификации.

Используйте взаимодополняющие методы и учитывайте ограничения каждого из них

Ни один аналитический метод не позволяет обнаружить все значимые экстрагируемые вещества. Газовая хроматография–масс-спектрометрия с анализом паровой фазы позволяет исследовать летучие вещества, а подходящие методы GC-MS охватывают многие полулетучие соединения. Жидкостная хроматография–масс-спектрометрия расширяет охват на нелетучие и более полярные вещества. ICP-MS может применяться для исследования элементных примесей, если их наличие вероятно с учётом состава или технологии производства.

Общий органический углерод, электропроводность, pH и измерения нелетучего остатка могут дать полезную предварительную информацию. Однако они не идентифицируют отдельные химические вещества и не устанавливают их токсикологическую приемлемость. Низкий показатель суммарного содержания не должен заменять достаточно чувствованное исследование отдельных соединений, если оно необходимо по результатам оценки риска.

Связывайте аналитическую чувствительность с вопросом воздействия. Аналитический порог оценки, или AET, — это установленный для конкретного исследования порог регистрации и идентификации, рассчитанный на основе подходящего обоснования безопасности и принятых в исследовании допущений об экспозиции. Это не универсальная настройка прибора и не критерий «прошёл/не прошёл». При его расчёте следует учитывать объём экстракции, этапы концентрирования или разбавления, масштабирование процесса и соответствующую аналитическую неопределённость.

Уточните у лаборатории, как она работает с соединениями со слабой ионизацией, нестабильными аналитами и неизвестными факторами отклика. Совпадение с библиотечной записью — это предположительная идентификация, а не подтверждение. Если результат влияет на вывод о безопасности, может потребоваться подтверждение с использованием стандартного образца и надлежащим образом установленного количественного определения. Сохраняйте холостые пробы растворителя, лабораторной посуды и процедуры: иначе загрязнение в лаборатории можно ошибочно принять за сигнал, связанный с фильтром.

Оценивайте воздействие, а не просто составляйте список тревожных названий

Оценка должна преобразовывать концентрацию в экстракте в обоснованную оценку вклада в процесс и потенциального воздействия на пациента. Для этого требуется документированная основа масштабирования. Для одной конструкции может подходить масштабирование по площади поверхности, для другой более обоснованным может быть масштабирование по массе. Ни один из подходов не следует применять автоматически, если поведение материала при экстракции или доступная геометрия существенно отличаются у испытательного образца и производственного фильтра.

Рассмотрим финальную стадию фильтрации, на которой относительно небольшую партию пропускают через фильтр с большой площадью поверхности. Потенциальный вклад на единицу продукта может быть выше, чем при обработке большего объёма с тем же фильтром. Поэтому отчёт поставщика нельзя интерпретировать отдельно от размера партии, дозы и конфигурации фильтра.

Квалифицированный токсиколог должен оценить значимые результаты с учётом идентификации соединения, пути воздействия, режима дозирования, продолжительности лечения и имеющихся данных об опасности. Неидентифицированные пики выше обоснованного порога оценки требуют дальнейшего изучения или обоснованной оценки неопределённости. «Неизвестное» не означает «безвредное», однако и не каждое предварительно выявленное структурное предупреждение доказывает неприемлемый риск.

Токсичность для пациента — лишь одна часть оценки. Вещество также может влиять на стабильность белка, агрегацию, окисление, активность или аналитический метод. Испытания на экстрагируемые вещества сами по себе не устанавливают наличие таких эффектов; могут потребоваться исследования совместимости с конкретным продуктом. Аналогично, химическая характеристика не заменяет квалификацию по удержанию микроорганизмов, целостности, частицам или эндотоксинам.

Используйте стандарты как методические основы, а не как безусловное подтверждение соответствия

Общие главы USP <1663> и <1664> содержат методические основы для оценки экстрагируемых и выщелачиваемых веществ, связанных с фармацевтической упаковкой и системами доставки. Их принципы могут служить ориентиром при химической оценке, но сама ссылка на них не доказывает, что технологический фильтр соответствует всем применимым требованиям. USP <665> рассматривает пластиковые компоненты и системы, используемые в фармацевтическом производстве, а <1665> содержит дополнительные рекомендации по характеристике и квалификации. Проверьте актуальную редакцию глав, область их действия и применимость к предполагаемому использованию и целевому рынку.

Рекомендации BioPhorum по экстрагируемым веществам — ещё один полезный источник для стандартизированных исследований компонентов одноразовых систем, проводимых поставщиками. Стандартизированные условия упрощают сравнение отчётов, но не устраняют необходимость оценки с учётом конкретного процесса. Различия в соотношении экстракции, предварительной обработке, охвате аналитических методов и порогах регистрации могут сделать два внешне похожих отчёта несопоставимыми напрямую.

Результат испытания на биологическую реактивность не заменяет химическую характеристику. Также не следует принимать отчёт с пометкой «соответствует требованиям», не проверив, что именно испытывали и по каким критериям.

Устраните пробелы до утверждения материала

В комплект документации поставщика должны входить сведения об испытанной марке материала, конструкции, партии, состоянии после производства и истории стерилизации. В нём следует раскрыть условия экстракции, охват аналитических методов, пороги регистрации, порядок обработки холостых проб, степень достоверности идентификации и ограничения количественного определения. Конфиденциальную информацию о рецептуре можно передавать по соответствующему соглашению, однако для оценки вероятных опасностей всё равно нужны достаточные сведения о химическом составе.

Не менее важен контроль изменений. Новый источник смолы, связующее, клей, этап промывки или условия отверждения могут изменить профиль экстрагируемых веществ, даже если характеристики фильтрации остаются неизменными. Определите, какие изменения требуют уведомления, сравнительных исследований или повторной квалификации. Не всегда необходимо повторять полное исследование при каждом незначительном изменении, но одной лишь неизменности расхода и удерживающей способности недостаточно.

Перед утверждением задайте один практический вопрос: охватывают ли имеющиеся данные именно этот материал после такой обработки и в этом процессе? Если нет, укажите, какие работы отсутствуют: более точная идентификация пика, испытания после стерилизации, проверка промывки или анализ выщелачиваемых веществ с учётом конкретного процесса. Целенаправленное дополнительное исследование, устраняющее конкретную неопределённость, полезнее ещё одного общего сертификата.